콜라겐은 척추동물의 결합조직에서 가장 풍부하게 발견되는 구조 단백질로 그 중요성과 다양성은 오랜 연구를 통해 밝혀져 왔다.¹⁾ 특히 1형 콜라겐은 조직 구조의 유지와 함께 다양한 생물학적 및 병리학적 과정에 필수적인 역할을 담당한다.²⁾ 이 콜라겐은 세포의 기본적인 구조인 기질을 형성하며 힘의 전달과 결합 조직의 지지 역할을 수행한다.³⁾ 그 결과로 콜라겐의 중요성이 인정받게 되었으며, 콜라겐의 단순화된 세포외기질(extracellular matrix) 유사 구조를 활용한 생체 재료 연구가 활발히 진행되고 있다.^4,5)

아텔로콜라겐(Atelocollagen)은 면역 원성을 줄이기 위해 단백질분해효소로 처리된 1형 콜라겐으로 고도로 정제되어 인체 내에서의 호환성이 높다는 특징을 가진다.^6,7) 이러한 아텔로콜라겐의 장점은 다양한 정형외과 영역에서의 활용 가능성을 제시하고 있지만,^7-24) 특히 족부족관절에서의 활용에 대한 연구는 상대적으로 부족하다. 따라서 저자들은 아텔로콜라겐 주사 치료의 정형외과 영역에서의 활용 가능성을 문헌 고찰과 함께 살펴보고자 한다.

1. 콜라겐의 구조와 기능

콜라겐은 척추동물의 결합조직에서 가장 흔한 구조 단백질로 전체 단백질의 약 30%를 차지한다.²⁵⁾ 이 단백질은 기관과 조직을 연결하는 중요한 역할을 하며 세포 간 시멘트(intercellular cement)로 작용한다. 콜라겐은 3개의 체인이 합쳐져 3중 나선 구조를 형성하며 인체의 다양한 부위에 분포하고 있다.²⁶⁾ 발견 순서에 따라 I형부터 XXVIII형까지 총 28가지가 있으며, I형 콜라겐이 가장 많이 발견되며 콜라겐 총량의 약 70%를 차지한다.³⁾

주요한 섬유형태의 콜라겐은 힘줄, 인대, 피부 등에서 발견되며 I형 콜라겐은 뼈와 피부를 비롯한 모든 결합조직에 존재한다.²⁵⁾ 분자량은 대략 400 kDa이며 Gly-X-Y (Gly, 글리신; X, 프롤린; Y, 하이드록시프롤린)의 아미노산 패턴으로 반복되며 하나의 섬유(fibril)를 형성하기 위해 분자들이 거의 정육각형으로 배열되어 섬유의 종축을 따라 오른손 나선 구조로 초회전하면서 자연스럽게 조립된다.^27,28) 따라서 콜라겐 분자들은 서로 평행하게 정렬되며 약 67 nm의 간격을 두고 배열되고 이렇게 조립된 섬유는 길이가 500 μm 이상, 지름이 500 nm에 달하는 섬유로 조립될 수 있다.^29,30)

조직의 구조 유지뿐만 아니라 콜라겐은 상처 치유에서도 중요한 역할을 한다. 노화에 따라 상처 치유 능력은 저하되는데 80세 이상의 노인에서 섬유아세포의 콜라겐 합성능력이 최대 68%까지 감소한다.³¹⁾ 손상된 조직의 치유 과정은 크게 세 단계로 이루어진다. 첫째, 염증기(inflammation phase) 동안에는 사이토카인 분비를 통해 부상된 조직을 제거하고, 둘째, 증식기(proliferative phase) 동안에는 혈관신생과 함께 세포와 세포외기질이 증식된다. 마지막으로, 재형성기(remodeling phase) 동안에는 I형 콜라겐이 주로 생산되며 이 과정은 수개월부터 수년까지 이어진다.³²⁾ 콜라겐은 이 재형성 과정 중에서 지지체(scaffold) 형성에 필수적이다.³³⁾

2. 아텔로콜라겐 개발의 역사

조직 구조의 유지뿐 아니라 다양한 생물학적 및 병리학적 과정에서도 콜라겐은 핵심적인 역할을 하여 이를 생체재료로 사용하여 단순화된 세포외기질과 유사한 구조를 개발하는 연구가 진행되었다.^4,5) 연구 초기엔 부족한 조직이나 손상된 부분을 복원하기 위한 다양한 재료를 찾기 시작했고 1893년 전완부의 흉터 치료를 위해 자가지방이 사용된 것은 바로 이러한 연구의 초기 사례이다.³⁴⁾ 또한 파라핀, 실리콘, 그리고 테플론과 같은 다양한 재료들이 사용되었으나 장기적 부작용(파라핀: 색전증, 육아종 형성, 이동; 실리콘: 육아종 형성; 테플론: 염증반응)으로 인해 사용이 점차 제한되었다.^35,36) 특히 자가지방은 편리함과 저비용으로 인해 지금도 사용되고 있지만 장기적인 효과나 안정성에 대한 예측이 어렵다는 문제가 있다.³⁶⁾

1981년에 소 유래 콜라겐인 Zyderm (Inamed Corporation, Santa Barbara, CA, USA)이 개발되었고 미국 식품의약국의 첫 승인을 받으면서 미용 시술 분야에서 큰 변화가 시작되었다. 이로 인해 연구자들은 생체재료를 기반으로 한 콜라겐 주사 제제 개발에 더욱 관심을 가지게 되었다. 하지만 동물 유래 콜라겐의 개발이 진행되었음에도 불구하고, 이들에 대한 면역반응 및 안전성에 대한 우려와 충분한 데이터 부재로 인해 1990년대 콜라겐 주사 치료 결과는 성공적이지 못했으며 효과적인 치료법으로 인식하지 않게 되었다.³⁵⁾ 2003년 Restylane (Galderma, Fort Worth, TX, USA)이라는 히알루론산(hyalulonic acid) 기반 합성 필러의 개발 및 미국 식품의약국 승인으로 다시 필러 주사 제제에 대한 관심이 생겼고 이후로 흡수성 필러(콜라겐, 히알루론산, 칼슘하이드록시 아파타이트[calcium hydroxyl apatite] 등)와 영구성 필러(폴리메타크릴산메칠[polymethyl methacrylate], 폴리아크릴아마이드[polyacrylamide], 폴리비닐피롤리돈[polyvinylpyrrolidone])를 포함한 많은 합성 필러 제품들이 미국 식품의약국의 승인을 받았다. 합성 제제들은 그들의 경제적 효율, 대량 생산 능력, 적은 면역 반응 및 장기적인 효과 때문에 연부조직 보강에 널리 사용되어 왔다. 그러나 조직 괴사, 감염, 육아종, 그리고 만성 염증 반응과 같은 잠재적 부작용에 대한 보고가 증가함에 따라 이러한 합성 제제의 장기적 안전성에 대한 우려가 높아졌고,^37-39) 국소 면역 반응에서 상대적으로 안전하게 연부 조직을 회복시켜주는 흡수성 필러가 더욱 주목받게 되었다.

최근 20년간 1형 콜라겐 기반 제품이 연부조직의 결손을 채우고 결핍된 조직의 생리적 기능을 복원하기 위해 활발히 개발되었다. 이 중 아텔로콜라겐은 양쪽 콜라겐 단말에서의 항원 결합 부위인 C-단말과 N-단말을 제거한 콜라겐이다. 따라서 아텔로콜라겐은 콜라겐의 원래 특성을 갖지만, 인터페론(Interferon, IFN)-α, IFN-β, 종양괴사인자(tumor necrosis factor)-γ, 인터루킨(Interleukin, IL)-6 및 IL-2와 같은 염증성 사이토카인을 유발하지 않는다.⁴⁰⁾ Magarian 등⁴¹⁾은 동물실험에서 전방 십자인대 봉합 시 아텔로콜라겐을 추가로 사용하였고 이때 백혈구 수와 염증성 사이토카인이 증가하지 않았음을 확인했다. 아텔로콜라겐은 또한 염증 반응을 유발하지 않으므로 다른 천연 중합체보다 생체 호환성이 더 좋다. Martinello 등³³⁾도 탈세포화된 건에 중간엽줄기세포(mesenchymal stem cell)를 주입하면서 콜라겐 젤의 사용 유무에 따른 결과를 비교하였고 콜라겐젤을 같이 주입한 건에서만 재세포화가 진행되었다고 보고했다. 즉 아텔로콜라겐은 재세포화에 관여하며 새로운 세포가 자라도록 구조를 형성하는 역할을 한다. 고도로 정제된 추출 및 멸균 과정의 발전 덕분에 이러한 아텔로콜라겐 제품은 최소한의 면역 반응과 감염 위험으로 안정성과 효과성을 입증받고 있고 여러가지 질병의 치료를 위한 최소 침습적이고 효과적인 방법으로 재평가되었다.

3. 아텔로콜라겐의 종류와 장단점

현재까지 60가지가 넘는 콜라겐 주사 제품이 시장에 나와있으며(Fig. 1) 콜라겐 기반 주사제를 제조하기 위한 가장 일반적인 콜라겐 추출 원료는 소, 돼지, 말, 그리고 인간에서 추출된다. 소 유래 콜라겐은 그대로 사람에 적용하면 과거 구제역(zoonosis) 및 소 해면성 뇌병증과 같은 동물 간 전염병에 노출 및 알레르기 반응(2%~4%)을 보인다고 알려져 있으나⁶⁾ 현재는 면역성을 제거한 아텔로콜라겐의 개발로 가장 흔하게 사용되고 있다. 돼지 유래 콜라겐은 두번째로 많이 사용되고 있으며 다른 동물 유래 콜라겐에 비해 상대적으로 통증이 심하다고 알려져 있고 알레르기 반응을 일으킬수 있다.²⁵⁾ 말 유래 콜라겐은 세번째로 흔히 사용되는 콜라겐으로 소나 돼지 유래 콜라겐에 비해 면역반응이나 구제역 가능성이 낮다고 알려져 있으나¹⁾ 높은 계층 구조(hierarchical organization)로 인해 주사형태보다 스펀지나 얇은 기질 형태로 제조되고 있다. 하지만 최근 들어 낮은 면역반응 등의 장점으로 인해 말 콜라겐 기반 주사 제품들이 개발되고 있다.⁴²⁾ 인간 유래 콜라겐은 2000년대 초부터 개발되었으며 세 가지 타입의 주사제가 있다. 첫번째는 자가로 재구성된 콜라겐(autologous reconstituted collagen)으로 환자의 피부에서 생검으로 콜라겐을 추출하여 제작하며 다시 액체화하여 재주입하는 방식이다. 두번째는 체외에서 배양된 세포에서의 자가 콜라겐(autologous collagen from in vitro cultured cells)으로 인간 귀 뒤의 피부 세포를 추출하여 복제하고 그 결과로 얻은 콜라겐을 액체화하여 주입하는 방식이다. 마지막으로는 사망한 인간으로부터 재구성된 콜라겐으로 사체로부터 추출된 콜라겐을 사용하여 제작한다. 이러한 인간 유래 콜라겐 주사제의 주요 장점 중 하나는 알레르기 위험이 없다는 것이다. 하지만 이런 장점에도 불구하고 인간 유래 콜라겐은 제조 시간이 길며 충분한 기증자 조직의 부족, 높은 비용 등의 단점이 있다.^43,44) 또한 인간 유래 콜라겐과 동물 유래 콜라겐 사이에 효능 차이는 없지만 동일한 결과를 얻기 위해서는 소 유래 콜라겐보다 2~3배 더 많은 주입량이 필요하다.⁴⁴⁾ 이런 단점들로 인해 인간 유래 콜라겐의 사용이 점차 감소되었고 동물 유래 콜라겐에 대한 과민반응이 있는 환자에서만 사용되고 있는 실정이다.

Figure 1. Atelocollagen products.

4. 족부족관절영역에서 아텔로콜라겐 주사 연구

아텔로콜라겐에 대한 족부족관절 영역 질환 연구는 현재 8편이 발표되어 있으며 그중 2편은 증례 보고라 족부족관절 영역에서의 활용에 관한 연구는 아직 부족한 상황이다. 각각의 질환에 대한 연구를 살펴보고 해당 구조물에 대한 다른 정형외과 연구도 함께 고찰해보고자 한다.

1) 족관절 염좌

아텔로콜라겐의 인대에서의 효과는 여러 동물연구에서 콜라겐이 세포 이동을 촉진하고 혈관화를 강화함으로써 인대 손상의 치유에 효과가 있다고 보고되었다.^8,9) 발목인대 염좌 후 물리치료나 기능적 치료에 반응이 미흡한 환자나 빠른 회복을 원하는 환자에게서 수술적 치료하기 전 혹은 수술 시 콜라겐을 인대 주변이나 결손 부위에 주사하는 방법이 사용되고 있으나, 이 방법에 대한 충분한 근거 문헌이 아직 부족하다.

Jin 등¹⁰⁾은 2개월 동안 4회의 프롤로주사 치료 후 지속적인 통증을 호소하였던 만성 전거비인대 파열 환자 1예에 1 mL 아텔로콜라겐과 1 mL 리도카인을 혼합하여 초음파 가이드하에 주사 시행 후 4주째 통증정도가 Numeral rating scale 5점에서 2점으로 감소했고 부작용은 없었다고 보고했다. 이 연구는 증례 보고 형식이므로 이 결과를 일반화하는 것은 주의가 필요하다. 다른 정형외과 영역에서의 최근 연구는 Jang과 Kim¹¹⁾이 무릎의 3도 내측측부인대(medial collageral ligament) 손상 환자에서 아텔로콜라겐 주사의 효과를 평가하였다. 50명의 환자 중 26명의 환자에서 아텔로콜라겐 주사 1회 치료 후 보존적 치료를 하였으며 나머지는 주사 치료 없이 보존적 치료를 하였다. Visual analogue scale (VAS)과 Lysholm 점수가 치료 전후를 비교하면 두 군에서 모두 유의하게 호전되었으나 주사 완료 후 6, 12개월 추시한 시점에는 아텔로콜라겐 주사를 시행한 군에서 유의한 호전을 보였다. 또한 외반부하검사에서 양측의 내측간격 차이(side to side difference)를 측정하였고 아텔로콜라겐 주사를 시행한 군에서 유의하게 감소하였다.

2) 족저근막염(plantar fasciitis) 및 아킬레스건병증(Achilles tendinopathy)

족저근막이나 다른 부위의 근막에서 콜라겐 주사의 효과에 대한 알려진 정보는 아직 없다. 족저근막에 관한 콜라겐 주사 연구는 총 3건이 있었지만 증상이 어떤 메커니즘으로 개선되는지에 대한 구체적인 설명은 기술되어 있지 않았다. 아킬레스건염에 대한 콜라겐 주사 연구는 아직 보고되지 않았다. 그러나 무릎과 어깨 관절의 건에 대한 연구에서는 콜라겐 주사의 긍정적인 결과가 발표되고 있다.^15-17)

Kim 등¹²⁾은 보존적 치료에 효과가 없었던 16명의 족저근막염 환자에서 1 mL 콜라겐을 1, 2, 4주째 3차례 주사 후 3개월째 초음파와 탄성 초음파(elastography)를 검사하였다. 주사 후 족저근막의 두께는 유의하게 감소하였고 탄성도도 유의하게 증가하였으며 12명의 환자에서 주사 후 3개월째 VAS 점수도 유의하게 호전되었다고 보고하였다. 2명의 환자에서 통증있는 근막주위의 활액막염이 발생했으나 1주일 뒤 호전되었고 근막파열은 관찰되지 않았다고 하였다.

Corrado 등¹³⁾은 족저근막염을 동반한 달리기선수 10명을 대상으로 2 mL 이종(돼지) 1형 콜라겐을 1주 간격으로 초음파 가이드하에 4차례 주사하였다. 1개월째 추시에서 VAS 점수와 American Orthopedic Foot and Ankle Society (AOFAS) 점수에 호전을 보였으나 통계적으로는 유의하지 않았다. 3개월째 추시에서 두 점수의 유의한 호전을 관찰하였고 주사부위에 작열감을 호소하는 일부 환자를 제외하곤 부작용이 없었다고 보고하였다.

Jiménez-Cano 등⁴⁵⁾의 연구에서는 16명의 환자 중 8명은 콜라겐 주사를, 8명은 건침(dry needling) 치료를 하였다. 연구 시작 시 VAS 점수는 두 군에서 7점으로 높았으나, 치료 후 4개월째에는 두 군 다 0.5점 미만으로 유의하게 감소하였다. 하지만 치료 후 4주째, 건침 치료군이 콜라겐 주사군보다 VAS 점수가 유의하게 낮았다고 보고하였다. 건에 대한 연구 중 어깨에서는 회전근개 파열에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다. 일부 동물연구 및 임상연구의 결과로, 아텔로콜라겐은 힘의 전달과 건에 전달되는 에너지의 분산 기능을 가지며 또한 회전근개 건과 골 사이의 구조적인 복원에 긍정적인 효과를 가져올 수 있다고 보고하고 있다.^7,14) 특히 회전근개 내 부분파열을 가진 환자에게 아텔로콜라겐 주사 치료를 했을 때, 파열 부위의 구조적 복원 및 임상 증상의 개선이 확인되었다.^15,16) 또한 회전근개 봉합술 후 아텔로콜라겐을 주사하면 재파열 위험이 줄어든다는 연구 결과도 있었다.¹⁷⁾ 향후 족부 영역에서 근막과 건에 대한 콜라겐 주사 치료의 추가적인 연구와 효용성에 대한 검증이 필요하다.

3) 거골 골연골병변에서 아텔로콜라겐 주사의 효과

거골 골연골병변에서 아텔로콜라겐은 미세절골술 후 강화제로 이용되고 있다. 아텔로콜라겐 주사를 동반한 미세 골절술을 받은 환자의 조직학적 결과에 따르면 연골 두께, 표면 구조 및 연골 세포 클러스터가 개선되는 것으로 알려져 있다.^18,46)

Lee 등¹⁸⁾의 연구에서 거골 골연골병변에서 아텔로콜라겐 주사와 미세골절술 동시 시행군과 아텔로콜라겐을 사용하지 않은 군 간의 2년 추시 결과 VAS, Hannover scoring system (HSS)과 AOFAS 점수는 술전에 비해 모두 유의미하게 호전되었으나 두 군 간에는 차이가 없었다. 반면 magnetic resonance observation of cartilage repair tissue 점수는 아텔로콜라겐을 사용한 군에서 통계적으로 유의미하게 높았다.

Tan 등¹⁹⁾은 미세골절술을 단독으로 시행한 군과 아텔로콜라겐 유도 연골재생술(atelocollagen-induced chondrogenesis, ACIC)을 한 군을 비교한 연구에서 두 군 다 VAS 점수와 AOFAS 점수에서 유의한 호전을 보였다고 보고했다. 그러나 미세골절술만을 받은 군과 비교하여 ACIC를 추가로 시행한 군에서 더 큰 환자 만족도를 보였으며 Short Form-36 설문에서 더 많은 항목에서 유의한 호전을 보였다고 보고했다.

Kim 등⁴⁶⁾의 연구에서는 아텔로콜라겐 강화된 미세골절술의 효과를 평가하였다. 토끼를 이용한 동물 실험에선 토끼의 대퇴골에 전층 연골 손상을 만들어 미세골절술만 시행한 군, 아텔로콜라겐을 사용한 군, 아텔로콜라겐과 조직 접합제(fibrin glue)를 사용한 군, 조직 접합체만 사용한 군으로 나누어 평가하였다. 아텔로콜라겐으로 치료한 군과 아텔로콜라겐과 조직 접합체를 같이 사용한 군에서 연골하 골과 연골이 완전 재생되었다. 임상 평가에서는 전층 거골 골연골병변이 있는 17명의 환자에서 아텔로콜라겐 주사와 미세골절술을 동시에 시행한 결과 AOFAS, VAS, HSS 점수가 모두 향상되었으며, 환자 만족도 역시 높았다. 최근 연구에서는 거골의 골연골병변에 아텔로콜라겐 주사 치료가 새로운 치료 방법으로서 효과를 나타냈지만 이에 대한 확실한 평가를 위해서는 더 많은 연구가 요구된다.

4) 기타

아텔로콜라겐 주사 치료를 중족골 통증(metatarsalgia)에 사용한 증례 보고가 있었다.⁴⁷⁾ 47세 여성환자가 우측 첫번째 중족관절 발바닥 부위에 통증이 있어 발바닥의 부피를 복원하고 중족골 통증을 완화하기 위하여 4 mL의 인간 유래 콜라겐을 2차례 주사 치료를 받았다. 이후에 종자골뼈 사이로 압통이 있어 시행한 자기공명영상에서 콜라겐 주사로 인한 1 cm 크기의 종양이 발견되어 수술적으로 제거해야만 했다고 보고하여 의학적 근거 없는 지나친 남용은 삼가야 할 것으로 생각된다.

아텔로콜라겐은 정형외과 분야에서 연부조직의 결손 및 손상된 인대, 건, 근육에 콜라겐을 보충하여 연조직의 회복과 재건을 돕는 목적으로 활발한 연구가 진행되고 있다(Table 1). 그러나 족부족관절 영역에서의 임상적 결과는 미흡하며, 표준화된 주사법과 치료법이 아직 확립되지 않았다. 일부 족저근막염과 거골 골연골병변 연구에서 보여준 임상 결과의 향상은 고무적이나 장기 추시 결과 및 전향적 연구가 없고 합병증 여부에 대한 추가 연구가 필요하다. 따라서 콜라겐 주사 치료의 효용성에 대해서 결론을 내리기에는 아직 충분한 근거가 부족하다.

Table 1 . Atelocollagen Treatment for Musculoskeletal Diseases

Body part	Condition/disease	Reference
Knee	Osteoarthritis	De Luca et al.20), Lee et al.21), Volpi et al.22)
	Medial collateral ligament tear	Jang and Kim11)
Lumbar spine	Lumbar spinal fusion	Gadomski et al.23)
	Acute lumbar spine pain	Pavelka et al.24)
Shoulder	Partial-thickness rotator cuff tears	Kim et al.15), Chae et al.16), Jeong et al.17)
Foot & ankle	Lateral ankle ligament tear	Jin et al.10)
	Plantar fasciitis	Kim et al.12), Corrado et al.13), Jiménez-Cano et al. 45)
	Osteochondral lesion of talus	Lee et al.18), Tan et al.19), Kim et al.46)
	Metatarsalgia	Dhinsa et al.47)

None.

None.